Разработка нестероидного противовоспалительного средства Флунекс

Возврат к списку

КРС
Свиньи
Другие животные

Авторы статьи:

Панфилова М. Н., кандидат ветеринарных наук, Саратовский государственный университет имени Н. И. Вавилова

Сафарова М. И., кандидат химических наук, старший научный сотрудник группы разработки продукции Компании NITA-FARM


Представлены аспекты разработки и применения нестероидного противовоспалительного средства флунекс. Разработка препарата проводилась в три этапа: создание стабильной лекарственной формы; определение безопасности; изучение переносимости и терапевтической эффективности. Показано, что на протяжении всего срока хранения, который составляет три года, наблюдается стабильность показателей качества разработанного препарата флунекс, что подтверждено сертификатом соответствия РОСС RU.ФВО1.Н25165. В результате токсикологических исследований установлено, что препарат относится к III классу опасности (вещества умеренно опасные) при пероральной токсичности. Значение терапевтического индекса, составляющее 121,8, обеспечивает безопасное использование флунекса и исключает возможность проявления его токсического действия. Группы животных формировали по принципу аналогов с учетом вида, возраста, живой массы и поставленного диагноза. Симптоматические лекарственные средства, используемые в комплексе с флунексом, применяли согласно инструкциям по применению. Переносимость и терапевтическую эффективность изучали на собаках с разным диагнозом заболеваний. Установлено, что однократное применение флунекса при легком течении заболеваний животных позволяет устранить воспалительные отеки и лихорадочное состояние, а также понизить температуру тела до физиологической нормы к концу первых суток. Препарат в дозе 0,2 мл/10 кг массы тела (1 раз в день внутримышечно в течение 13 дней) хорошо переносится животными и проявляет эффективное противовоспалительное, анальгезирующее, антипиретическое свойства при остеоартрозе, послеоперационных осложнениях, гипертермии и переломах костей в комплексном применении с лекарственными средствами различного действия, необходимыми для дальнейшей терапии заболеваний животных.

Препараты, содержащие флуниксин в виде его соли с меглумином, относятся к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) последнего поколения, специально разработанных для ветеринарии. Они доступны для потребителя и широко применяются в клинической практике как средства, обладающие противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами.

Флуниксин является ингибитором циклооксигеназы, в результате чего сокращается синтез простогландинов (мощных медиаторов воспаления) и ослабляется болевая чувствительность. В отличие от других нестероидных средств фармакологичес­кая активность флуниксина меглумина обеспечи­вается его невысокими концентрациями в крови, быстрым всасыванием и более длительным действием. Выбор НПВС диктуется его эффективностью и одновременно безопасностью для организма животных.

Цель настоящего исследования - разработка нестероидного противовоспалительного препарата флунекс; изучение его переносимости и терапевтической эффективности на собаках.

Методика исследований

Работу проводили в научноисследовательском отделе компании ЗАО «НитаФарм» (г. Саратов). Разработку препарата флунекс осуществляли в несколько этапов:

1) создание стабильной лекарственной формы (ЛФ);
2) определение безопасности препарата;
3) изучение переносимости и терапевтической эффективности.

Стабильность физикохимических свойств пре­парата, хранившегося при 25 °С, изучали с помощью методов, рекомендуемых соответствующей фармакологической статьей [10], и на основании стандарта предприятия (СТО 3421472900202011) в течение всего срока хранения (3 года).

Безопасность препарата изучали на белых нелинейных мышах [7] в соответствии с Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных и другими нормативными документами [2, 5, 6, 8]. Перед опытом мыши не получали корм и воду.

Переносимость и терапевтическую эффективность определяли на собаках по их клиническому состоянию и срокам выздоровления. Диагностику заболеваний осуществляли общепринятыми клиническими и рентгенографическими методами.

В эксперименте были задействованы собаки с разным диагнозом заболеваний (табл. 1). Группы животных формировали по принципу аналогов с учетом вида, возраста, живой массы и поставленного диагноза.

Таблица 1 Схема исследования препарата флунекс в комплексе с другими лекарственными средствами на собаках

Показания

Назначение

Симптоматические средства

Остеоартроз, (12 животных)

Обезболивающее и противовоспалительное средство

Димексид или гиалуронидаза; артепарон или Дона200

Послеоперационные осложнения (20 животных)

3%й раствор перекиси водорода

Переломы костей (20 животных)

-

Гипертермия (8 животных)

Антипиретическое средство

Сульфокамфокаин или кофеин, аминазин

Симптоматические лекарственные средства для животных использовали согласно инструкциям по применению. Препарат флунекс применяли в дозе 0,2 мл / 10 кг массы тела животного (м.т.ж.) внутримышечно 1 раз в день в течение 13 дней в зависимости от тяжести заболевания.

Результаты исследований

На первом этапе была создана лекарственная форма, содержащая в 1 мл в качестве действующего вещества 83 мг флуниксина меглумина (50 мг флуниксина в пeресчете на основание). В результате исследований различных показателей стабильности созданной лекарственной формы были получены данные, представленные в табл. 2. Показатели качества препарата флунекс на протяжении всего срока хранения были стабильны. Это свидетельствует о его соответствии указанным выше нормативным документам.

Таблица 2 Показатели качества при хранении препарата флунекс  

Показатель

СТО 3421472900202011

Хранение, год

0

1,5

3

Содержание флуниксина меглумина, мг/ см3

83,0 ± 8,3

83,3

82,8

81,9

Плотность при 20 оС, г/см3

1,05 ± 0,10

1,04

1,03

1,03

рН

9,50 ± 0,95

9,60

9,60

9,60

Внешний вид, прозрачность, цвет

Прозрачная жидкость желтого цвета

Соответствует

Окраска препарата

Не должна быть интенсивнее эталона цветности № 2Б

Подлинность флуниксина меглумина

Должен выдерживать испытание

Механические включения

Стерильность

Пирогенность

Токсичность в тестдозе 105, мг/кг мыши

Объем заполнения флакона (не менее), см3

При испытании не должен быть меньше номинального
(20, 50, 100)

В качестве параметров безопасности препарата использовали значения среднесмертельной дозы (ЛД50), класса опасности и терапевтического индекса (ТИ) [14, 9]. Результаты исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3 Показатели безопасности препарата флунекс


Показатель

мг/кг

Тестдоза, мг/кг

Класс опасности

ТИ

Полученные значения

219,0

105

III

121,8

По данным табл. 3, препарат относится к III классу опасности (вещества умеренно опасные) при пероральной токсичности. Значение терапевтического индекса, составляющее 10 и более, обеспечивает бе­зопасное использование препарата и исключает воз­можность проявления его токсического действия [9].

Таким образом, флунекс является безопасным препаратом, поэтому на третьем этапе его разработ­ки изучали переносимость терапевтических доз и эффективность на собаках (0,2 мл/10 кг однократно в течение 13 дней, внутримышечно) в комплексе с другими лекарственными средствами.

Флуниксин, входящий в состав препарата флунекс, является неселективным ингибитором циклооксигеназ (ЦОГ1 и ЦОГ2), угнетает синтез простогландинов Е2 медиаторов воспаления, что обусловливает его анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее и антитоксическое действие в отношении эндотоксинов бактерий.

После парентерального введения флуниксин быс­тро всасывается из места инъекции и проникает в большинство органов и тканей, достигая максималь­ной концентрации в крови через 545 мин.

Препарат флунекс кумулируется в очаге воспаления, обеспечивая терапевтический эффект продолжительностью до 24 ч. Флуниксин связывается с белками на 99 % и выводится из организма преимущественно с фекалиями и в меньшей степени с мочой.

Установлено, что препарат флунекс хорошо переносится животными, побочные явления отсутствуют.

У подопытных породистых собак, имеющих, как правило, врожденную предрасположенность к патологическим процессам в опорнодвигательном аппарате, регистрировали такую патологию, как остеоартроз. Заболевание сопровождалось болевым синдромом. При терапии остеоартроза флунекс применяли в комплексе с препаратами, обладающими рассасывающим действием (димексид, гиалуронидаза), и хондропротекторами (артепарон, Дона200), которые позволяют усилить метаболические процессы в суставном хряще, в том числе синтетическую активность хондроцитов, и, как следствие, восстанавливают их количество и качество, а также полноценность межуточной ткани. После первой инъекции препарата флунекс у собак через 10­15 мин значительно снизижался болевой синдром, а после третьей отсутствовал, отечность в области суставов исчезала через 710 сут.

При профилактике послеоперационных осложнений однократно инъецировали нестероидное противовоспалительное средство флунекс, затем использовали 3%й раствор перекиси водорода для обработки швов (табл. 4).

Однократное применение препарата флунекс позволило устранить воспалительные отеки и ли­хорадочное состояние животных, а также понизить температуру тела до физиологической нормы к концу первых суток. Действие препарата флунекс при про­филактике послеоперационных осложнений у собак оказало высокий анальгезирующий и противовоспа­лительный эффект.

Терапевтическую эффективность флунекса так­же изучали при гипертермии собак (8 случаев). До применения препарата флунекс у животных наблюдали нарушение регуляции системы кровообращения, кровеносные сосуды были расширены или, наоборот, сужены (в основном от соотношения адреналина и норадреналина в крови). При легком течении гипертермии температура тела, как наиболее характерный признак, повышалась на 1...2 °С, при тяжелом достигала 42...44 °С. В начале болезни животные проявляли беспокойство, которое вскоре сменялось угнетением. Отмечали слабость, учащенное дыхание и сердцебиение, бледность и цианоз слизистых оболочек. У некоторых собак регистрировали рвоту. В начале болезни отмечали сильное потоотделение, кожный покров покрывался потом, зрачки были расширены или сужены. Тяжелая форма гипертермии развивалась быстро, животные теряли способность к активному движению, ложились и с трудом вставали.


Таблица 4 Симптомы послеоперационных заболеваний

Диагноз Картина заболевания
Эндометрит (осложнение ложной беременности), 6 животных

Матка увеличена в объеме, напоминает беременную и занимает большую часть брюшной полости, смещая кишечник в сторону диафрагмы. На поверхности органа рельефно выступают сосуды фиолетовобагрового цвета, инъецированные кровью. Наблюдается гиперплазия стенки матки, значительно утолщена слизистая оболочка, темнокрасного цвета, рыхлая, имеет шероховатую поверхность.

Микроскопически слизистая значительно утолщена, эндометрий насыщенно инфильтрирован лимфоидногистиоцитарными клетками. Сосуды полнокровны с явлениями эритродиапедеза. Поверхностный эпителий слизистой большей частью десквамирован. В просвете матки имеются слущенный эпителий, слизь, эритроциты. Железы эндометрия с явлениями гиперплазии содержат в просвете слущенный эпителий, клеточный детрит и значительное количество слизи. Миометрий полнокровен, несколько утолщен. Межмышечная соединительная ткань отечна, содержит повышенное количество лимфоидногистиоцитарных клеток с наличием тучных клеток.

Кастрация 14 животных (11 кобелей, 3 суки) Воспалительные отеки (ограниченное или диффузное припухание и покраснение тканей), лихо­радочное состояние, повышение температуры тела, угнетение.

Флунекс применяли в комплексе с препаратами сульфокамфокаин или кофеин и аминазин. После применения нестероидного противовоспалительного средства флунекс отмечали следующее: при легкой форме температура тела животных опускалась до физиологической нормы после одной инъекции через 2530 мин, а при тяжелой после 23кратного применения.

Эффективность применения флунекса изучали на собаках с переломами диафизарных большеберцовых, бедренных и плечевых костей, сопровождающимися сильной болевой реакцией. В связи с этим перед оперативным вмешательством животным инъецировали флунекс в дозе 0,2 мл/кг массы тела однократно внутримышечно, что позволило купировать болевую реакцию в те­чение 1530 мин.

Таким образом, по результатам проведенных исследований установлено, что препарат флунекс оказывает эффективное противовоспалительное, анальгезирующее и антипиретическое действие при терапии вышеуказанных болезней собак.

Выводы

Разработано нестероидное противо­воспалительное средство флунекс, качество которо­го подтверждено сертификатом соответствия РОСС ЬШ.ФВО1.Н25165. Препарат в дозе 0,2 мл/10 кг массы тела (1 раз в день внутримышечно в течение 1­3 дней) безопасен для применения и хорошо переносится животными, проявляет эффективное противо­воспалительное, анальгезирующее, антипиретическое свойства при остеоартрозе, послеоперационных осложнениях, гипертермии и переломах костей у собак в комплексе с лекарственными средствами различного действия, необходимыми для дальнейшей терапии заболеваний животных.

Литература:

  1. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Медицина, 1967. 357 с.
  2. Государственная Фармакопея. М.: Медицина, 1990. Т. 2. 400 с.
  3. ГОСТ 12.1.00776. Вредные вещества. Классифи­кация и общие требования безопасности. М., 1990. Режим доступа: htpp://ohranatruda.ru/ot_biblio/gost/1048.php.
  4. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медикобиологических исследований на микро­калькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. 217 с.
  5. Об утверждении Правил лабораторной практики [Приказ МЗСР № 708н от 23.08.2010] //сПС «Гарант».
  6. О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных [Приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1977] //сПС «Гарант».
  7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. 832 с.
  8. Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально биологических клиник (вивариев) [утв. Главным государственным санитарным врачом СССР 06.04.1973. N 104573] // СПС «Гарант».
  9. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 2005. 736 с.
  10. European Pharmacopoeia 6.0. European Directorate for the Quality of Medicines. Strasbourg, 2007. Vol. 2 . Р. 19141915.

Возврат к списку