Препарат Бутофан для стимуляции обмена веществ и неспецифической резистентности у сельскохозяйственных животных

В методических рекомендациях отражены параметры фармакотоксикологической безопасности препарата Бутофан^® и его применение сельскохозяйственным животным, как средства для стимуляции обмена веществ и неспецифической резистентности, подтвержденные собственными клиническими исследованиями Компании NITA-FARM.

Рекомендации предназначены для врачей ветеринарной медицины, студентов и молодых специалистов, сотрудников ведомственных и частных животноводческих хозяйств.

ВВЕДЕНИЕ

Интерес исследователей к связи метаболического профиля животных с рационами, содержанием и применением препаратов различной природы в последние годы значительно вырос, поскольку по метаболическим показателям можно получить информацию о гормональном балансе, функции органов, дефиците тех или иных веществ и начале патологического процесса [1].

Потенциально существуют возможности повышения скорости роста животных путем направленного воздействия на процессы обмена. Так, например, известно, что при оптимальном воздействии на обменные процессы у растущих животных эффективность биосинтеза может быть повышена на 50% [2], а введение активаторов метаболизма будет индуцировать адаптивный рост органов и систем, и тем самым повышать адаптивные способности живого организма [3].

Поэтому практическое применение препаратов, оказывающих положительное влияние на метаболические процессы и способствующих устранению вредных факторов, является актуальной. К такой группе относятся препараты, содержащие бутафосфан. Их механизм действия заключается в стимуляции метаболических процессов, как в норме, так и при патологии. Они улучшают функцию печени, повышают энергетические процессы, оказывают влияние на регенераторные процессы в мышечной системе, а также предотвращают метаболический сдвиг в организме при стрессе [4].

ОПИСАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 

Компания NITA-FARM выпускает высокоэффективный лекарственный препарат Бутофан^® (Butofan), стимулирующий обмен веществ без ограничений на продукцию животноводства и побочных действий. Он относится к комплексным общеукрепляющим и тонизирующим лекарственным средствам (ЛС), нормализует метаболические и регенеративные процессы, оказывает стимулирующее действие на белковый, углеводный и жировой обмен веществ, повышает резистентность организма к неблагоприятным факторам внешней среды, повышает сохранность поголовья и способствует росту и развитию молодняка животных.

Бутофан^® - это воспроизведенное лекарственное средство, действующими веществами которого являются бутафосфан и витамин B₁₂. По внешнему виду представляет собой прозрачную жидкость розового цвета.

Первое действующее вещество - бутафосфан – это органическое соединение, которое оказывает влияние почти на все обменные процессы в организме: стимулирует синтез протеина, нормализует уровень гормона стресса – кортизола и др., значительно улучшает функцию печени, повышает неспецифическую резистентность организма, способствует образованию костной ткани. По своему физиологическому принципу действия бутафосфан превосходит применяемые на практике различные общеукрепляющие и тонизирующие средства [5-8], в отличие от которых не накапливается в организме, не оказывает таких побочных эффектов как: сердцебиение, моторное возбуждение, повышенное потоотделение и др. Кроме того, бутафосфан малотоксичен, хорошо переносится животными разного возраста, в рекомендуемых дозах не оказывает местно-раздражающего, сенсибилизирующего, тератогенного и эмбриотоксического действия, не обладает кумулятивными свойствами. При внутримышечном введении бутафосфан связывается с белками сыворотки крови и распределяется в мышцах. Очень быстро выводится: до 70% с мочой и незначительный процент с фекалиями [9].

Второе действующее вещество – цианокобаламин (витамин B₁₂) относится к группе водорастворимых витаминов, стимулирует кроветворение (способствует созреванию эритроцитов), регулирует процесс обмена белков, жиров и углеводов, а также является важнейшим стимулятором клеточного деления, то есть влияет на регенерацию поврежденных тканей [5 - 8].

Таким образом, препарат Бутофан является незаменимым для нормализации состояния обмена веществ, защиты и поддержания функции печени, регенерации поврежденных клеток при воздействии неблагоприятных факторов. Он оказывает опосредованное влияние на восстановление иммунитета пораженных животных, что позволяет применять его в разнообразных областях ветеринарной медицины и делает практически незаменимым во многих схемах лечения [10, 11]. Применение препарата в качестве вспомогательной терапии необходимо при интоксикациях, вирусных и бактериальных инфекциях, поражении органов и систем.

Рекомендуется применять крупному и мелкому рогатому скоту, лошадям, свиньям, собакам, кошкам, пушным зверям при нарушениях обмена веществ различной этиологии, в качестве стимулирующего и тонизирующего средства:

• для повышения сопротивляемости организма к заболеваниям различной этиологии (бактериальные, вирусные, гельминтозы, арахноэнтомозы, интоксикации) и неблагоприятным факторам внешней среды;

• для нормализации функции печени, белкового, углеводного и жирового обмена веществ и регенеративных процессов;

• как дополнительное средство при лечении заболеваний, обусловленных недостатком в организме кальция и магния;

• в целях активизации родовой деятельности и профилактики послеродовых осложнений (тетания матки, родовой парез);

• для повышения продуктивности животных, стимуляции роста и развития молодняка;

• при тяжелых физических нагрузках и повышенной физической активности животных.

Бутофан применяют внутримышечно, подкожно или внутривенно (медленно) в течение 4 – 5 дней в разовых дозах, указанных в таблице:

ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА

Фармакотоксикологические свойства лекарственного средства Бутофан также обусловлены действующим веществом – бутафосфан, который оказывает влияние на многочисленные ассимиляционные процессы в организме.

Данные по исследованию фармакокинетических параметров представлены в таблице 1. Эксперимент проводили на группе из 11 баранчиков цигайской породы, препараты вводили внутримышечно в дозе 1 мл/10 кг массы животного согласно инструкции по применению. Концентрацию бутафосфана в образцах сыворотки крови ягнят определяли высокочувствительным и селективным методом хроматомасс-спектрометрии [12]. Фармакокинетические параметры рассчитывали согласно методическим указаниям по определению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств [13].

Таблица 1 – Фармакокинетические параметры бутафосфана

A - комплексный параметр в уравнении ;

α - константа скорости элиминации;

β - константа скорости всасывания;

t_½ - период полувыведения;

t_{½, a} - период полураспределения;

AUC - площадь под кривой "концентрация лекарственного вещества – время";

С _max - максимальная концентрация в крови;

Т_max – время достижения максимальной концентрации в крови.

Результаты математической обработки динамики изменения концентрации бутафосфана в сыворотке крови баранчиков в рамках однокамерной модели показывают, что максимальная концентрация бутафосфана составила 36,7 мкг/мл, что пропорционально дозе препарата Бутофан после парентерального введения. Площадь под фармакокинетической кривой составила 5385 нкг×ч/ мл, а максимальная концентрация препарата в крови достигается через 50 минут после применения Бутофана, что согласуется с литературными данными.

Изучение безопасности проведено в виварии Всероссийского научно-исследовательского института гельминтологии имени К.И. Скрябина (ВИГИС) в соответствии с «Методическими указаниями по гигиенической оценке новых пестицидов» и методическими рекомендациями Фармакологического государственного комитета [13].

Для установления параметров безопасности препарата Бутофан использовали нелинейных белых мышей (самцы, масса 18 – 20 г). ЛС вводили без разведения однократно с помощью желудочного зонда в дозах 10000; 15000; 20000 и 25000 мг/кг, что соответствует 0,1; 0,125; 0,2 и 0,25 мл/10 г массы тела животного. Введение осуществляли однократно и испытывали на группе из 10 мышей. В течение 14 суток проводили наблюдение за общим состоянием и поведением животных, возможной гибелью, проявлением симптомов интоксикации, приемом корма, воды и т. п. Доза 25000 мг/кг была максимально возможной для перорального введения мышам. Гибель опытных животных не регистрировали ни в одной дозе. Более того, проявление признаков интоксикации опытных животных не регистрировали на протяжении всего периода наблюдений (14 суток). В дозе 25000 мг/кг сразу после введения отмечено временное угнетение, связанной с большим объемом вводимого раствора, проходящее примерно через 2 часа.

По результатам исследований установлено, что значения LD₅₀ при внутрижелудочном способе введения нелинейным белым мышам для препарата Бутофан составляет более 25000 мг/кг. Таким образом, согласно общепринятой гигиенической классификации, Бутофан^® относится к 4 классу опасности (вещества малоопасные) [14].

Терапевтический индекс (ТИ) по препарату составляет 1000, что обеспечивает его безопасное использование в широком диапазоне массы тела животных и исключает возможность проявления токсического действия [15]. Канцерогенного и тератогенного действия препарата или его метаболитов установлено не было.

Испытания по определению пирогенности проведены на трех беспородных кроликах с массой тела 2,5 - 3,5 кг. В течение 3 суток перед испытанием у кроликов измеряли ректальную температуру при помощи ртутного термометра. Исходная температура составляла от 38,9 до 39,5 °С. Проверку подопытных животных на реактивность проводили путем внутривенного введения 10 мл/кг 0,9 % стерильного непирогенного раствора хлорида натрия. За 18 часов перед проведением исследований животных лишали корма (доступ к воде не ограничен). Перед введением препарата Бутофан у животных дважды с интервалом 30 минут измеряли температуру. Препарат вводили внутривенно не позднее чем через 15-30 минут после последнего измерения температуры в дозе 0,1 мл/кг м.т.ж. Последующие измерения температуры проводили троекратно с интервалом в один час. Перед началом эксперимента проводилось взвешивание кроликов. В зависимости от живой массы корректировался объем вводимого раствора.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что препарат не обладает пирогенностью. Интегральные показатели различий в температуре между нормой и экспериментом составили 0,05 °С, т.е. не превышали разрешенную Государственной фармакопеей величину (допустимые значения не должны превышать 1,2°С) [16].

Таким образом, исследования фармакокинетических и токсикологических параметров препарата Бутофан показывают, что он безопасен для применения животным в широком диапазоне массы тела и исключает возможность проявления токсического действия.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА

Клинические исследования препарата на целевых животных проводили на базе хозяйств ЗАО Племхоз «Трудовой» и КФХ «Быков В.П.» Марксовского района Саратовской области, а также в клинике «Ветеринарный госпиталь» СГАУ им. Н. И. Вавилова в 2010-2011 годах.

Цель исследований - изучить переносимость и терапевтическую эффективность при индивидуальном и комплексном применении препарата Бутофан на целевых животных в условиях хозяйств.

Переносимость препарата была изучена на здоровых целевых животных (таблица 2).

Таблица 2 – Оценка переносимости препарата Бутофан

При этом установлено отсутствие болезненности, побочных эффектов и аллергических реакций после применения препарата Бутофан.

Изучение терапевтической эффективности при индивидуальном применении препарата Бутофан было проведено на коровах сухостойного периода черно-пестрой породы 5-7-летнего возраста живой массы 400 - 450 кг. Всего в эксперименте было задействовано 30 голов крупного рогатого скота, из которых сформированы контрольная и опытная группы по 15 голов в каждой. В контрольной группе животных не лечили. В опытной группе препарат Бутофан вводили коровам в максимально допустимой дозе 25 мл на животное внутримышечно, однократно с целью активизации родовой деятельности и профилактики послеродовых осложнений. Все животные опытной группы отелились в предполагаемые сроки без патологических осложнений. В контрольной группе 30% коров имели послеродовые осложнения в виде родового пареза, который лечили по общепринятой схеме.

Изучение терапевтической эффективности при индивидуальном применении препарата Бутофан проводили также на поросятах четырехмесячного возраста живой массы 30 кг породы СМ-1 и Дюрок до и после кастрации. Всего в эксперименте использовали 30 голов поросят, которые были разделены на контрольную и опытную группы, содержавшиеся отдельно в течение 5 дней. Контрольной служила группа животных, которым препарат не вводили. Животным опытной группы Бутофан применяли с целью повышения сопротивляемости организма к заболеваниям различной этиологии и неблагоприятным факторам однократно в дозе 2,5 мл в течение 5 дней в область заднеберцовой группы мышц, с правой стороны. На третий день после первой инъекции все хрячки были кастрированы. В результате проведенной терапии у кастрированных поросят опытной группы отек в области мошонки был менее выражен и мошонка менее гиперемирована, по сравнению с поросятами контрольной группы. Общее состояние поросят опытной группы после начала применения препарата Бутофан значительно улучшилось, что проявлялось в более энергичном поведении животных, лучшем, чем до инъекций, поедании корма, в отличие от контрольной группы, которым препарат не вводили.

Исследование биохимических и гематологических показателей крови поросят представлены в таблице 3. Видно, что до проведения эксперимента у животных обеих групп наблюдали повышенный уровень фермента аланинаминотрансфераза (АЛТ), а также повышенные значение таких показателей, как общий белок, эритроциты, альбумины. Это связано либо с заболеванием печени, либо с неправильным кормлением и содержанием животных и может свидетельствовать в т.ч. об обезвоживании организма. 

Таблица 3 – Средние показатели крови поросят

Как видно из таблицы 3, внутримышечное введение препарата Бутофан не оказывает отрицательного действия на организм животных. Показатели аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина, щелочной фосфатазы, а также креатинина и мочевины остаются в пределах физиологических норм, что говорит об отсутствии гепато - и нефротоксичности. В контрольной группе количество лейкоцитов на 5 сутки от начала эксперимента повысилось на 53,5 %, что связано с проведением хирургического вмешательства (кастрации), причем в опытной группе применение препарата Бутофан позволило быстро снять последствия кастрации, о чем свидетельствует практически не изменившееся количество лейкоцитов. Также в контрольной группе на 5 сутки после начала эксперимента наблюдали повышение показателей АЛТ.

Полученный результат доказывает положительное действие препарата на организм кастрированных поросят, как повышающего сопротивляемость организма животных после хирургического вмешательства.

Препарат Бутофан также применяли в комплексной терапии незаразных болезней телят.

Существует точка зрения, согласно которой, большая часть незаразной патологии у телят после рождения, в том числе и диспепсия, носит функциональный характер и является следствием нарушений процессов адаптации. Фактором, который определяет особенности возникновения и течения болезней пищеварительной и дыхательной систем, является степень морфофункциональной организации («зрелости») новорожденных. Поэтому применение препаратов при диарее должно быть направлено на восстановление и нормализацию обменных процессов в организме телят.

Лечение телят с диагнозом диспепсия было проведено при комплексном применении препаратов Бутофан и Флоридокс - комбинированный антибактериальный препарат, содержащий флорфеникол и доксициклин.

Всего в эксперименте использовано 20 животных черно-пестрой породы 10-14-недельного возраста живой массы 30 кг, из которых сформированы контрольная и опытная группы по 10 голов в каждой. Для подавления и предотвращения дальнейшего развития гнилостной микрофлоры кишечника и прекращения действия её токсинов в обеих группах использовали препарат Флоридокс в дозе 1 мл/10 кг м. т. ж. В контрольной группе использовали только Флоридокс. Животным опытной группы препарат Флоридокс применяли в комплексе с препаратом Бутофан в дозе 5 мл/животное, 1 раз в день, в течение пяти дней. Бутофан применяли животным для восстановления и нормализации обменных процессов и повышения сопротивляемости организма к заболеванию.

После терапии препаратом Флоридокс в комплексе с препаратом Бутофан на вторые сутки после инъекции телята в опытной группе выглядели энергичными, отлично поедали корм, каловые массы стали более сформированными. К концу третьих суток у большинства телят исчезли такие симптомы, как слабость, кахексия, обезвоживание. Терапевтическая эффективность в опытной группе составила на 2 сутки - 40 %; на 4 сутки - 60 %, а на 7 день наступило полное клиническое выздоровление животных. В контрольной группе указанные выше показатели немного хуже: улучшение общего состояния телят наступило к концу вторых - началу третьих суток; каловые массы стали более сформированными к концу вторых суток. Терапевтическая эффективность в контрольной группе составила на 2 сутки – 20%, на 4 сутки – 40%, полное клиническое выздоровление животных наступило также на 7 сутки.

По результатам проведенного эксперимента установлено, что несмотря на одинаковые сроки полного выздоровления телят в обеих группах, применение препарата Бутофан у животных опытной группы позволило раньше облегчить основные симптомы заболевания, улучшая общее состояние телят на 10-12 часов быстрее, чем при монотерапии препаратом Флоридокс.

Таким образом, при индивидуальном и комплексном применении с антибиотиком изучена терапевтическая эффективность препарата Бутофан. Показано, что его применение повышает сопротивляемость организма к заболеваниям различной этиологии и неблагоприятным факторам, способствует восстановлению и нормализации обменных процессов, повышает сопротивляемость организма к заболеваниям.

ИЗМЕНЕНИЕ ЖИВОЙ МАССЫ И СРЕДНЕСУТОЧНЫХ ПРИРОСТОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 

Для сравнительной оценки эффективности индивидуального применения препарата Бутофан при выращивании телят и поросят изучена динамика их развития и среднесуточный прирост (таблица 5, 6).

Таблица 5 – Динамика роста телят (n = 10, Р≤0,95) 

* - достоверное отличие от результатов группы 1

Из таблицы 5 видно, что при введении Бутофана живая масса телят за первый месяц наблюдений превысила контрольные показатели на 11,5%, а за второй месяц – на 6,3%. Аналогичная тенденция наблюдается и по среднесуточным приростам, где этот показатель по отношению к контролю за 1 месяц был выше на 27,1% после применения Бутофана, а за второй месяц – на 10,1% . В расчете на одного теленка дополнительный прирост в группе после применения Бутофана составил 4,3 кг. Таким образом, введение препарата Бутофан в первые два месяца после рождения телят позволяет повысить динамику их роста.

Известно, что условием успешного выращивания поросят является интенсивность их роста и развития. В таблице 6 приведены результаты изменения живой массы поросят в процессе эксперимента. 

Таблица 6 – Динамика роста поросят (n = 10, Р≤0,95)

* - достоверное отличие от результатов группы 1

Как показывает анализ таблицы 6, живая масса поросят опытной группы к концу эксперимента превышала контрольные показатели на 23,5% (P<0,01) соответственно. Прирост за опыт в группе составил 8,03 кг, против 5,16 кг в контроле. Полученные после применения Бутофана результаты превышают контрольные на 55,6%. Среднесуточный прирост живой массы в опытной группе составил 267,7 г, а в контрольной группе – 172,0 г, что свидетельствуют о более интенсивном росте поросят в опытной группе.

Полученные результаты объясняются происходящими в организме поросят процессами: активизация гемодинамики и обмена внутритканевой жидкости; стимуляция электролитного обмена в цитоплазме клетки и, как результат, ускорение процессов метаболизма; стимулирование восстановления клеточных структур за счет увеличения выработки АТФ; усиление потребления кислорода, синтеза белков и нуклеиновых кислот и активизация цитоплазматических ферментов. В итоге, под влиянием препарата Бутофан получен эффект, который выражается в увеличении живой массы, среднесуточного прироста поросят.

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СОХРАННОСТЬ ПОРОСЯТ

Важным показателем эффективности ветеринарных мероприятий является показатель заболеваемости и сохранности животных во время терапии. В таблице 7 показана эффективность применения препарата Бутофан при выращивании поросят.

Таблица 7 – Эффективность препаратов при выращивании поросят (n = 50, Р≤0,95)

Как показывает анализ таблицы 7, на протяжении эксперимента в контрольной группе заболело 15 поросят, из числа заболевших 7 голов пало на почве расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта, бронхопневмонии, что составило 46,7 %, в опытной группе зарегистрирована болезнь у 9 поросят, из них 3 животных пало (33,3 % от числа заболевших). Сохранность поросят в опытной группе была – 94,0 %, что на 8,0 % выше чем в контрольной группе.

Таким образом, в испытаниях по изучению эффективности препарата Бутофан установлено, что препарат Бутофан является уникальным средством с высокоэффективным стимулированием обмена веществ без ограничений на продукцию животноводства и побочных действий. Применение препарата при моно- и комплексной терапии сокращает реабилитационный период, повышает жизнеспособность животных и улучшает производственные показатели поголовья.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Wieler, G. Compensation of preliminary blood phagocyte immaturity in the newborn calf /G.Wieler //Veter. Immunol., Immunopathol. -1998. –Vol.62, N 4. –Р. 309-321.

2. Baldwin, R.L. Manipulating metabolic parameters to improve growth rate and milk secretion /R.L. Baldwin, N.E. Smith, J. Taylor //J. Anim. Sci. – 1980. – Vol. 51, N 6. – P.1416 - 1428.

3. Фурдуй, Ф. И. Стратегия создания адаптивной системы промышленного животноводства /А.И. Фурдуй, В.П. Федоряка, В.П. Хайдарлиу. – Кишинев: Штиинца, 1987. – 187с.

4. Малашко, В.В. Структурно-функциональные изменения в организме животных при воздействии стресс-факторов /В.В.Малашко, И.В.Кулеш, Т.М.Скудная //V междунар. науч. – практ. конф.: материалы конф. – Горки, 2002. – С. 249 - 257.

5. http://www.vettorg.ru/articles/?id=7 (дата обращения 28.06.2010).

6. http://www.zoovet.ru/slovo.php?slovoid=1858 (дата обращения 28.06.2010).

7. http://www.agrovetmarket.com/Files/2bc4fd71-79d9-47b4-8867-b046f2f81aa5.pdf (дата обращения 28.06.2010).

8. http://www.fadr.msu.ru/rin/livest/horse_buer1.htm (дата обращения 28.06.2010).

9. Балышев А.В., Ушаков Г.А., Халиуллин И.Г. Отчет о НИР «Исследование биоэквивалентности препаратов на основе бутафосфана Бутофан® (ЗАО «NITA-FARM», Россия) и Катозал® (Bayer HelthCare LLC, США)». Москва, Рукопись. 2013. 21 с.

10. Методические указания МЗ и СР РФ от 10.08.2004 г. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств // Клиническая фармакокинетика. – 2005. – №1 (2). – С. 2-9.

11. ГОСТ12.1.007-76.Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М., 1990.

12. Харкевич Д.А. «Фармакология»: Учебник - М.- Медицина, 2005.- С.38-63.

13. «Государственная Фармакопея». - М.- Медицина, 1990. - 385 с.